Sinds er biosimilars zijn, is er veel voortschrijdend inzicht gekomen in de ontwikkeling en het goedkeuren van biosimilars om deze op de markt te brengen. Bij een nieuw origineel geneesmiddel is onderzoek bij patiënten, waarvoor het middel bedoeld is, noodzakelijk om te kunnen beoordelen hoe het staat met de werkzaamheid en veiligheid voordat het middel op de markt mag komen. Bij een generiek geneesmiddel is geen patiëntenonderzoek nodig, omdat de werkzame stof hetzelfde is als van het originele geneesmiddel, waarvan het patent afloopt. De vraag of het patiëntenonderzoek bij biosimilars wel of niet voor nodig is, werd haast niet gesteld. Maar als je een biosimilar maakt die bijna perfect lijkt op het originele biologische geneesmiddel, dan is grootschalig onderzoek bij patiënten onnodig vertragend en kostbaar. En zelfs onethisch volgens sommigen. Er komt steeds meer bewijs om flexibel om te gaan met de eisen voor patiëntenonderzoek bij biosimilars.
Onderzoekers van het European Medicines Agency (EMA) analyseerden van 36 complexe biosimilars tussen juli 2012 en november 2022 alle goedkeuringsaanvragen, 33 betroffen een monoklonaal antilichaam en drie betroffen een fusie-eiwit, dat is een chemisch gemodificeerd monoklonaal antilichaam zoals etanercept. De onderzoekers besteedden uitgebreide aandacht aan de aanvragen van rituximab- en trastuzumab-biosimilars, inclusief de ingetrokken aanvragen.
Van twee ingetrokken aanvragen suggereerden de patiëntenonderzoeken biosimilariteit, maar het EMA keurde beide aanvragen af op basis van de uitkomsten van het kwaliteitsonderzoek. De onderzoekers analyseerden daarom of de aanvragen die afgekeurd werden, voorspeld hadden kunnen worden op basis van de gegevens uit het kwaliteitsonderzoek, ongeacht de gegevens uit het patiëntenonderzoek. Daarvoor beoordeelden ze de Europese openbare beoordelingsrapporten (European Public Assessment Reports of EPAR’s), de intrekkingsbeoordelingsrapporten (withdrawal assessment reports) en de eerste beoordelingen door de toezichthouders van alle 36 biosimilars, die niet openbaar beschikbaar waren.
In 67% van de gevallen was de uitkomst van de beoordeling van het kwaliteits- en patiëntenonderzoek hetzelfde, dus zowel het kwaliteits- als het patiëntenonderzoek ondersteunden de goedkeuring van de aanvraag wel óf ze ondersteunden de goedkeuring van de aanvraag niet. In 11% van de gevallen liep het EMA tegen bezwaren aan op basis van het kwaliteitsgedeelte van de aanvraag, maar niet op basis van het patiëntenonderzoek. En in 22% van de gevallen liep het EMA tegen bezwaren aan op basis van het patiëntenonderzoek, maar niet op basis van de kwaliteitsgegevens. De onderzoekers vonden echter geen enkel geval waarin negatieve klinische uitkomsten, waaronder mislukt patiëntenonderzoek, tot een negatieve beoordeling van de aanvraag leidden. In de gevallen dat niet alle onderzochte aspecten vergelijkbare klinische uitkomsten gaven, werd dat niet veroorzaakt door de biosimilar, maar door ongelijke onderzoeksarmen, niet-gevalideerde secundaire eindpunten, veranderingen in het referentieproduct of door toeval. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat bij de biosimilars van trastuzumab en rituximab geen enkele keer gegevens uit patiëntenonderzoek nodig waren geweest om onzekerheden uit het kwaliteitsgedeelte op te lossen.
De onderzoekers concludeerden dat de resultaten van hun analyse het argument ondersteunen dat er voldoende bewijs voor biosimilariteit verkregen kan worden uit analytische- en functionele testen en uit farmacokinetische onderzoeken die ook immunogeniciteitsgegevens kunnen opleveren. Dan kun je je dus afvragen wat het nut is van een verplichting tot het uitvoeren van patiëntenonderzoek om een biosimilar van een monoklonaal antilichaam of van een fusie-eiwit goed te keuren. Patiëntenonderzoek levert maar beperkte informatie, maar verhoogt wel de kosten en de duur van de ontwikkeling van biosimilars. Het Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft daarom haar eisen aangepast: van patiëntenonderzoek dat gedaan moest worden naar patiëntenonderzoek dat gedaan kan worden om biosimilariteit aan te tonen. Zal de EMA het voorbeeld van de FDA volgen en ook haar eisen aanpassen?
Literatuur
Kirsch-Stefan N, Guillen E, Ekman N et al. Do the Outcomes of Clinical Efficacy Trials Matter in Regulatory Decision-Making for Biosimilars? BioDrugs 2023;37:855-71. Zie https://doi.org/10.1007/s40259-023-00631-4
Volg ons via: