In de Biosimilars Nederland Nieuwsbrief van januari 2019 hebben we aandacht besteed aan de registratie van biosimilars in de Verenigde Staten (VS) en de belabberde marktomstandigheden. De conclusie was: de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) loopt ver achter bij de European Medicines Agency (EMA) en de markt in de VS is heel ongezond. Wij rapporteerden een slechte toegankelijkheid voor biosimilars tegen veel te hoge prijzen. Heel slecht voor Amerikaanse patiënten, die vaak onvoldoende verzekerd zijn.
Er is sinds die tijd het nodige veranderd en we hebben Elif Car MSc, promovendus aan de KU Leuven gevraagd de laatste ontwikkelingen samen te vatten. Mw. Car doet vergelijkenderwijs onderzoek naar de registratieregels in verschillende landen. Het goede nieuws is, dat de verschillen tussen de EMA en FDA kleiner worden. Daardoor kunnen de kosten voor het ontwikkelen van biosimilars omlaag. We zien inmiddels ook dat meer en meer zorgorganisaties in de VS het gebruik van biosimilars bevorderen. Daarover hebben we links opgenomen naar enkele recente rapporten die daarover rapporteren. In het algemeen kunnen we zeggen dat stapsgewijs biosimilars eindelijk ten goede komen aan Amerikaanse patiënten, al betalen ze in de VS nog steeds heel veel meer dan wij doen in Europa.
De ontwikkeling van een biosimilar
De biosimilar-ontwikkeling is sterk gebaseerd op het aantonen van biosimilariteit, wat betekent dat het actieve ingrediënt sterk vergelijkbaar is met het origineel referentiegeneesmiddel. Deze vergelijkbaarheidsoefening is een sleutelelement in de ontwikkeling van biosimilars en is gebaseerd op het beoordelen van het belang van klinisch relevante verschillen tussen de biosimilar en het referentieproduct die het gevolg kunnen zijn van wijzigingen tijdens het productieproces (1). Dit onderzoek omvat een stapsgewijze onderlinge, uitgebreide beoordeling van de vergelijkbaarheid die bestaat uit vergelijkende kwaliteitsonderzoeken (zoals analytische testen) (fysisch-chemische en biologische karakterisering) als de meest significante stap, niet-klinische onderzoeken (zoals toxicologie, in vitro farmacodynamiek, in vivo dierproeven), onderzoek bij (gezonde) proefpersonen (klinische farmacokinetiek en farmacodynamiek) en indien nodig patiëntenonderzoek (werkzaamheid, veiligheid, immunogeniciteit) (2). De noodzaak om proefdier- en patiëntenonderzoek uit te voeren is afhankelijk van mogelijk klinisch relevante onzekerheden die zijn opgetreden bij de eerdere stappen in het onderzoek.
Sinds de introductie van biosimilars rond 2005, is er een enorme vooruitgang geboekt in de analytische technieken die een nauwkeurigere evaluatie van biosimilars toelaat voor de identificatie van klinisch relevante eigenschappen. Dit worden kritische kwaliteitsparameters (critical quality attributes) genoemd. Laboratoriumonderzoek kost minder geld dan proefdieronderzoek of onderzoek bij mensen. In de loop der jaren heeft de regelgeving zich daaraan aangepast. Een voorbeeld hiervan is de FDA die recent procedures heeft aangepast om de ontwikkeling en goedkeuring van biosimilars efficiënter te maken om de concurrentie te stimuleren. Deze aanpassingen zijn het gevolg van het Biologics Action Plan dat de FDA in juli 2018 heeft uitgegeven.
Recente ontwikkelingen in het biosimilarlandschap in de Verenigde Staten
De EMA van de Europese Unie wordt beschouwd als een pionier in de ontwikkeling van het eerste regelgevend kader in 2005 voor biosimilars. Kort nadien volgde de FDA in 2009 met een vergelijkbaar regelgevend kader, gebaseerd op de Biologics Price Competition and Innovation (BPCI) Act die in hetzelfde jaar tijdens de Obama-regering werd goedgekeurd. De BPCI staat een verkorte vergunningsprocedure toe voor biosimilars gebaseerd op analytische onderzoeken, niet-klinische onderzoeken (dierproeven), en additionele onderzoeken bij mensen (vrijwilligers en/of patiënten). In januari 2022 had de FDA ondertussen 33 biosimilars goedgekeurd. Hiervan zijn slechts 21 beschikbaar op de Amerikaanse markt. In september 2021 heeft de FDA recente aanpassingen bekendgemaakt die meer verduidelijking bieden zoals de mogelijkheid om alternatieve testen uit te voeren die de ontwikkelingskosten van biosimilars aanzienlijk kunnen verminderen. Hieronder zullen enkele van die ontwikkelingen worden toegelicht.
FDA trekt richtlijn ‘Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity’ in na veel kritiek.
De statistische beoordeling van de zogeheten ‘critical quality attributes’ als onderdeel van de analytische testen van biosimilars was een onderwerp van discussie tussen aanvragers en de FDA. Op 21 juni 2018 kondigde de FDA aan dat de draft richtlijn voor de industrie “Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity” ingetrokken zou worden (3). Deze beslissing voor het intrekken nam de FDA na een burgerpetitie ondertekend door Dr. Sarfaraz Niazi. Dr. Niazi is CEO van het adviesbureau Pharmaceutical Scientist, adjunct professor aan de universiteit van Illinois in Chicaco en lid van de The Center for Biosimilars® Advisory Board. De opmerkingen gingen over het aantal vereiste batches van het referentieproduct en de statistische methoden voor de evaluatie van de onderzoeksresultaten. De FDA verklaarde dat een nieuwe richtlijn gecreëerd zou worden die de state-of-the-art analytische technieken beter zou moeten weerspiegelen. In mei 2019, een jaar na de intrekking, werd een nieuwe richtlijn uitgebracht. Wat interessant is om te weten, is de vervanging van de term ‘analytical testing’ door ‘analytical assessment’ in de nieuwe richtlijn. Vervanging van deze term geeft de industrie meer flexibiliteit wat betreft het gebruik van specifieke statistische testen.
Een nieuw wetsvoorstel dat het gebruik van dierproeven reduceert
In mei 2022 diende de Amerikaanse senator Ben Ray Luján, op aanvraag van Dr. Niazi, het wetsvoorstel Reducing Animal Testing (RAT) in, dat onnodige dierproeven in de vergunningsprocedure van biosimilars drastisch kan verminderen (4). Dit wetsvoorstel wil dat de vermelding van dierproeven uit de BPCI Act wordt verwijderd. Dierproeven zijn een onderdeel van niet-klinische testen en worden uitgevoerd als ondersteuning van de goedkeuring van biosimilars in een poging de toxiciteit bij de patiënt beter te kunnen inschatten. Er is volop literatuur waarin twijfel wordt uitgesproken over de waarde van dierproeven vanwege hun lage gevoeligheid om klinisch relevante verschillen aan te tonen. De experts van de EMA hadden dit in 2014 al aangekaart (5), waarna de eis voor dierproeven bij biosimilar-ontwikkeling voor de EMA is vervallen. Dr. Niazi bespreekt in zijn recente publicaties enkele argumenten waarom dierproeven ongeschikt zijn bij het onderzoek naar biosimilariteit (2, 6, 7, 8). Een van de belangrijkste redenen is dat dieren niet altijd dezelfde receptoren hebben als mensen om een farmacologische respons teweeg te brengen. Bovendien dragen dierproeven aanzienlijk bij aan de ontwikkelingskosten en vertragen het onderzoek van biosimilars.
De volgende stap… onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten
Onderzoeken bij mensen vallen uiteen in twee groepen. Op de eerste plaats wordt er onderzoek gedaan bij (in de regel gezonde) vrijwilligers om te kijken of de blootstelling (hoeveel komt er in het bloed, en hoelang blijft het daar) aan de te onderzoeken biosimilar hetzelfde is als bij het referentiegeneesmiddel. Onderzoek bij patiënten is nodig als er na het laboratoriumonderzoek nog onzekerheden bestaan die alleen bij patiënten onderzocht kunnen worden. Het probleem bij patiëntenonderzoek is, dat het notoir ongevoelig is om verschillen tussen de kandidaat biosimilar en het referentiegeneesmiddel aan te tonen. Patiënten kunnen aanzienlijk van elkaar verschillen, en ook de response op het middel. Dat kan leiden tot grote variaties in behandeleffect en daardoor zouden soms extreem grote patiëntengroepen onderzocht moeten worden. Dat zou biosimilars onbetaalbaar maken. De gevoeligheid van dit onderzoek wordt verder betwijfeld bij oncologische indicaties waar het behandeleffect vaak relatief klein is, of ver in de toekomst ligt. En voor weesgeneesmiddelen zijn er maar weinig patiënten beschikbaar voor onderzoek, waardoor de zeggingskracht (power) van dit type onderzoek beperkt is (9).
Het onnodig testen op proefpersonen kan bovendien als onethisch worden beschouwd. Volgens een recent onderzoek naar alle geregistreerde biosimilars in Europa hebben patiëntenonderzoeken nog nooit geleid tot weigering van biosimilariteit met het referentiegeneesmiddel en weigering van goedkeuring van een biosimilar door EMA en FDA (10). Het ontwikkelen van een biosimilar kost naar schatting 150 – 300 miljoen dollar. Bij sommige biosimilars wordt tot wel 70% van de ontwikkelkosten besteed aan fase 3 onderzoek bij mensen, de laatste fase van klinisch onderzoek, vóór de goedkeuring en toelating van het geneesmiddel op de markt (11).
Naar een geharmoniseerd regelgevend kader voor biosimilars
De recent ingevoerde aanpassingen door de FDA in de richtlijnen voor de evaluatie van biosimilars zijn een goede stap vooruit. Ondanks alle veranderingen in de VS zijn op wereldschaal vergelijkbare inspanningen vereist. De echte goede stap in de juiste richting zou zijn dat de regelgeving voor biosimilars tussen landen meer wordt geharmoniseerd. Eén manier is meer eensluidendheid in wettelijke vereisten bij de evaluatie van biosimilars. Dit zou het vertrouwen in biosimilars vergroten en gestroomlijnde ontwikkelingsprogramma’s mogelijk maken. Het nettoresultaat van deze aanpak kan een positieve invloed hebben op de wereldwijde acceptatie van biosimilars en het vermijden van duplicerende (onnodige) onderzoeken, wat uiteindelijk de ontwikkelkosten aanzienlijk kan verlagen. Daardoor komen biosimilars niet alleen in de VS maar ook wereldwijd meer binnen bereik van patiënten.
Auteur: Elif Car MSc, promovendus KU Leuven
e-mail: Elif.Car@KULeuven.be
Meer weten?
Voor hen die zich graag verder willen verdiepen in de marktomstandigheden van biosimilars in de VS zijn er onlangs 3 gedetailleerde rapporten uitgekomen:
- De US Biosimilar Council heeft een gedetailleerd rapport uitgegeven van de besparingen die in Amerika zijn gerealiseerd met generieke geneesmiddelen en biosimilars:
Zij becijferen dat sinds de introductie van biosimilars in de VS er 13,3 miljard dollar op de geneesmiddelenuitgaven is bespaard, waarvan 7 miljard alleen al in 2021.
- Amgen Biosimilar Trend Report 2022:
https://www.amgenbiosimilars.com/commitment/2022-Biosimilar-Trends-Report
Dit rapport geeft ook veel achtergrondinformatie over hoe de geldstromen in de Amerikaanse zorgmarkt lopen en wie er aan de touwtjes trekken (pharmacy benefit managers en werkgevers die de zorgpremies van veel verzekerden betalen). Ook te beluisteren als podcast:
- Zorgorganisatie Cardinal Health geeft ook jaarlijks een update uit over de stand van zaken met betrekking tot biosimilars in de VS:
https://www.cardinalhealth.com/en/product-solutions/pharmaceutical-products/biosimilars.html
Om het rapport te downloaden:
Daarnaast heeft Cardinal Health op haar website een gedetailleerd overzicht geplaatst van de biosimilars die ze de komende jaren in de VS op de markt verwachten:
Referenties
- Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues, (2014).
- Niazi SK. Biosimilars: A futuristic fast-to-market advice to developers. Expert Opinion on Biological Therapy. 2022;22(2):149-55.
- FDA Withdraws Draft Guidance for Industry: Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity [press release]. FDA, 2018.
- 4288 – Reducing Animal Testing Act, (2022).
- Aerts van LA, Smet de K, Reichmann G, Laan van der JW, Schneider CK. Biosimilars entering the clinic without animal studies. A paradigm shift in the European Union. MAbs. 2014;6(5):1155-62.
- Niazi SK. The Coming of Age of Biosimilars: A Personal Perspective. Biologics. 2022;2(2):107-27.
- Niazi SK. Biosimilars: Harmonizing the Approval Guidelines. Biologics. 2022;2(3):171-95.
- Niazi SK. End animal testing for biosimilar approval. Science. 2022;377(6602):162-3.
- Bielsky MC, Cook A, Wallington A, Exley A, Kauser S, Hay JL, et al. Streamlined approval of biosimilars: moving on from the confirmatory efficacy trial. Drug Discov Today. 2020.
- Wolff-Holz E, Tiitso K, Vleminckx C, Weise M. Evolution of the EU Biosimilar Framework: Past and Future. BioDrugs. 2019;33(6):621-34.
- Niazi S. Scientific Rationale for Waiving Clinical Efficacy Testing of Biosimilars. Drug Des Devel Ther. 2022;16:2803-15.
Volg ons via: